Síndrome de Li-Fraumeni: quanto o TP53 aumenta o risco

A síndrome de Li-Fraumeni é uma condição hereditária de predisposição ao câncer causada por variantes patogênicas no gene TP53, herdadas de pai ou mãe e presentes em todas as células do corpo. Quem carrega uma dessas variantes tem risco aumentado ao longo da vida para vários tipos de tumor, costuma desenvolvê-los em idades mais jovens do que o habitual e tem chance maior de ter mais de um tumor primário. O resultado do teste é uma informação sobre risco, não um diagnóstico de câncer. O que muda na prática é a forma de acompanhar a saúde: a vigilância passa a ser mais frequente e mais abrangente, e a decisão sobre qual exame fazer e com que intervalo é da consulta.

O que é a síndrome de Li-Fraumeni?

O TP53 é um gene supressor de tumor: participa do controle do ciclo celular e do reparo do DNA. Quando a pessoa herda uma variante patogênica em uma das duas cópias do gene, esse controle fica comprometido desde o nascimento, em todas as células. A alteração que define a síndrome é germinativa, identificada em exame de sangue ou saliva, e é diferente da alteração que surge dentro de um tumor já formado, que não se herda. A maior análise publicada do banco de dados de TP53 da Agência Internacional de Pesquisa em Câncer reuniu 3.034 pessoas de 1.282 famílias descritas na literatura desde 1990 e mostrou que o quadro clínico é mais amplo do que os critérios clássicos descreviam. O tema pertence ao campo da genética e medicina de precisão, e vale entender antes a diferença entre genética e genômica.

Quais tipos de câncer aparecem com mais frequência?

Os tumores do núcleo da síndrome são o câncer de mama, o carcinoma adrenocortical, os tumores de cérebro, o osteossarcoma e os sarcomas de partes moles. Na análise do banco de dados internacional, entre as 2.139 pessoas que preenchiam os critérios de teste para Li-Fraumeni, 27,55% dos tumores registrados eram de mama, 14,17% de cérebro, 11,92% de tecido conectivo, 10,98% de osso e 6,5% de adrenal em idade precoce. Entre as 678 pessoas portadoras que não preenchiam esses critérios, o tumor de mama respondia por 38,22% dos casos registrados, e 45% desses tumores ocorreram depois dos 45 anos. Existe, portanto, uma apresentação mais tardia e menos típica, que os critérios antigos deixavam de fora.

Qual é o risco real de quem herda uma variante no TP53?

Uma análise de máxima verossimilhança com 146 famílias positivas para TP53, com informação sobre 4.028 pessoas de centros da Austrália, da Espanha e dos Estados Unidos, estimou o risco acumulado de ter qualquer câncer até os 50 anos em 92,4% (intervalo de confiança de 95%: 82,2 a 98,3) nas mulheres e 59,7% (39,9 a 81,3) nos homens. O risco acumulado de câncer de mama até os 50 anos nas mulheres portadoras foi de 63,3% (35,6 a 90,1). O mesmo estudo encontrou risco aumentado ao longo da vida para tumores que não estavam na lista clássica, incluindo colorretal, gástrico, de pulmão, de pâncreas e de ovário. Os intervalos de confiança são largos, o que significa que o número exato ainda é incerto. Diferente de um escore poligênico de risco, aqui se trata de uma única variante de efeito grande.

Por que o Brasil tem uma variante própria no TP53?

O Brasil tem uma particularidade genética relevante. A variante TP53 p.R337H, conhecida como variante fundadora brasileira, é detectada em 0,3% da população geral do sul do Brasil. Num estudo com 815 mulheres com câncer de mama não selecionadas por história familiar, 70 delas (8,6%) eram portadoras, com frequência maior entre as diagnosticadas até os 45 anos (12,1%) do que entre as diagnosticadas aos 55 anos ou mais (5,1%). Num painel multigênico aplicado a 1.663 brasileiras com câncer de mama, a R337H apareceu em 1,6% das pacientes contra 0,1% de 18.919 controles de referência, com razão de chances de 17,4 (9,4 a 32,1). Nessa mesma série, o TP53 foi o terceiro gene mais alterado, atrás de BRCA1 e BRCA2.

Quando a criança com tumor de adrenal precisa de teste genético?

O carcinoma adrenocortical na infância é o achado com maior valor de alerta para a síndrome. Num estudo com 88 crianças consecutivas com esse diagnóstico, não selecionadas por história familiar, metade (50%) tinha variante germinativa no TP53. O mesmo trabalho mostrou que a chance de encontrar a variante cai conforme a idade do diagnóstico aumenta e que o grau de perda de função da proteína se relaciona com a história familiar e com a chance de tumores primários múltiplos. Na prática, isso sustenta a avaliação genética de toda criança com carcinoma adrenocortical, independentemente de haver outros casos na família. A indicação formal e o momento do teste são decisão médica individual, dentro de uma abordagem de medicina preventiva e longevidade.

O acompanhamento muda o desfecho?

Esse é o achado mais útil da literatura. Um estudo observacional prospectivo em três centros do Canadá e dos Estados Unidos acompanhou 89 portadores de variante patogênica no TP53, de 39 famílias. Dos 59 que entraram no protocolo de vigilância, 19 (32%) tiveram tumores detectados ainda sem sintoma, 40 lesões no total. Entre os 49 que inicialmente recusaram a vigilância, 43 desenvolveram tumores já sintomáticos. A sobrevida global em cinco anos foi de 88,8% (78,7 a 100) no grupo em vigilância e de 59,6% (47,2 a 75,2) no grupo sem vigilância. O protocolo testado combinava exame clínico, exames laboratoriais e imagem, incluindo ressonância magnética de corpo inteiro. A periodicidade de cada exame não é reproduzida aqui porque depende de avaliação individual.

Ter a variante significa que o câncer vai aparecer?

Não. Risco aumentado não é certeza, e o próprio banco de dados internacional registra portadores de variante patogênica sem nenhuma história de câncer. A análise que propôs o termo espectro Li-Fraumeni separou quatro situações distintas, entre elas a do portador identificado por acaso, sem doença. Por outro lado, não haver tumor hoje não prova que não haverá: é exatamente por isso que existe vigilância. O que o resultado faz é mudar a probabilidade e, com ela, a conduta de acompanhamento. Quem recebe um resultado desses precisa de aconselhamento genético. A informação genética orienta rastreamento; ela não trata, e não é o mesmo que a modulação do risco pelo estilo de vida descrita em epigenética ou nas aplicações de medicina de precisão. A lógica de risco aumentado sem destino traçado é a mesma de outros genes já discutidos aqui, como o APOE4.

Quem deve procurar avaliação genética?

A avaliação genética faz sentido quando há câncer em idade jovem na família, mais de um tumor primário na mesma pessoa, tumores do núcleo da síndrome em parentes próximos, carcinoma adrenocortical na infância ou, no contexto brasileiro, câncer de mama diagnosticado cedo. Os critérios formais de indicação do teste não estão reproduzidos aqui porque dependem de documento de sociedade médica que não foi possível abrir e conferir nesta revisão. O caminho correto é a consulta com levantamento da árvore familiar, que define se o teste está indicado, qual painel pedir e o que fazer com cada resultado possível, inclusive o inconclusivo. Na série brasileira de 1.663 pacientes, 46,1% tiveram ao menos uma variante de significado incerto, o que mostra que o resultado inconclusivo é comum e precisa de interpretação. Vale lembrar que teste germinativo não é tudo igual: a farmacogenética, por exemplo, orienta escolha de medicamento e não rastreamento de câncer.

Perguntas frequentes

O teste de TP53 é feito em sangue?

Sim. A variante que define a síndrome é germinativa, ou seja, está em todas as células do corpo, e por isso é identificada em amostra de sangue ou de saliva. Esse exame é diferente da análise feita no tecido do tumor, que busca alterações adquiridas pelas células tumorais e não indica herança nem risco familiar.

Quem tem a variante R337H tem síndrome de Li-Fraumeni?

A R337H é uma variante patogênica do TP53 com perfil próprio. Ela é comum em famílias brasileiras que preenchem critérios de Li-Fraumeni ou de quadro semelhante, está associada a risco aumentado de carcinoma adrenocortical na infância e, nos estudos brasileiros, a risco aumentado de câncer de mama. O padrão não é idêntico ao da síndrome clássica, e a classificação do caso depende de avaliação individual com aconselhamento genético.

O que quer dizer um resultado de variante de significado incerto?

Quer dizer que foi encontrada uma alteração cujo efeito ainda não é conhecido, e que por isso não serve para tomar decisão clínica. Não é resultado positivo nem negativo. Na série brasileira com 1.663 pacientes com câncer de mama, 46,1% tiveram ao menos uma variante nessa categoria, o que mostra quanto esse cenário é frequente em painéis multigênicos.

A vigilância realmente reduz a mortalidade?

No estudo prospectivo com 89 portadores de variante patogênica no TP53, a sobrevida global em cinco anos foi de 88,8% entre os que seguiram o protocolo de vigilância e de 59,6% entre os que não seguiram. É um estudo observacional, não randomizado, com número pequeno de participantes, e os autores concluem que a detecção precoce por vigilância se associou a melhor sobrevida a longo prazo.

Câncer de mama na família sempre indica BRCA?

Não. No painel multigênico aplicado a 1.663 brasileiras com câncer de mama, 20,1% tinham alguma variante patogênica ou provavelmente patogênica, e o TP53 foi o terceiro gene mais frequentemente alterado, depois de BRCA1 e BRCA2. Testar apenas BRCA1 e BRCA2 deixa de fora parte dos casos hereditários, sobretudo no Brasil, por causa da variante fundadora R337H.