MTHFR: o que a variante genética significa

MTHFR é o gene que codifica a enzima metilenotetra-hidrofolato redutase, uma peça do metabolismo do folato e da vitamina B12. Algumas variantes desse gene, principalmente a C677T e a A1298C, reduzem a atividade da enzima e podem elevar discretamente a homocisteína no sangue. Até aqui, bioquímica consolidada.

O que o exame não entrega é consequência prática. As principais sociedades médicas que se pronunciaram sobre o assunto concluíram que testar essas variantes tem utilidade clínica mínima e não deve fazer parte da avaliação de rotina. Encontrar a variante é comum; saber que ela está ali, na maioria dos casos, não muda nenhuma decisão.

O que a enzima MTHFR faz?

Ela participa da conversão do folato em sua forma ativa, que por sua vez é usada para transformar homocisteína em metionina. Quando a atividade da enzima é menor, essa conversão fica menos eficiente e a homocisteína pode acumular em grau leve. Essa cadeia é o que gerou a hipótese original: se a variante eleva a homocisteína, e se a homocisteína alta é um fator de risco, então a variante seria um fator de risco.

A hipótese era razoável. O problema é que ela foi testada, e as duas pontas falharam. A ligação entre homocisteína elevada e doença coronariana não se sustentou, e a ligação entre o genótipo MTHFR e tromboembolismo venoso também não.

Vale a pena fazer o exame de MTHFR?

A posição mais explícita sobre isso é a do Colégio Americano de Genética Médica e Genômica, publicada em 2013. O documento registra que o teste de polimorfismo de MTHFR é frequentemente pedido por médicos como parte da avaliação clínica de trombofilia, descreve a hipótese original e afirma que meta-análises recentes refutaram a associação entre hiperhomocisteinemia e risco de doença coronariana, e entre o estado do polimorfismo MTHFR e risco de tromboembolismo venoso. Conclusão do documento: há evidência crescente de que o teste tem utilidade clínica mínima e, portanto, não deve ser pedido como parte de uma avaliação de rotina para trombofilia.

Um adendo de 2020 registrou que o documento deixou de atender aos critérios de diretriz baseada em evidência do colégio e foi reclassificado como recurso de prática clínica. A reclassificação é de categoria do documento, não uma inversão da recomendação.

Baixar a homocisteína com vitaminas protege o coração?

Esta é a pergunta que mais importa, porque é dela que vem a conduta que costuma ser proposta depois de um resultado positivo. A resposta vem de uma revisão sistemática Cochrane atualizada em 2017, que reuniu 15 ensaios clínicos randomizados e 71.422 participantes.

Comparadas a placebo, as intervenções para baixar homocisteína com vitaminas B6, B9 ou B12, isoladas ou combinadas, não mostraram diferença em infarto do miocárdio (risco relativo 1,02, intervalo de confiança de 95% de 0,95 a 1,10, em 12 ensaios com 46.699 pessoas) nem em morte por qualquer causa (risco relativo 1,01, intervalo de 0,96 a 1,06, em 11 ensaios com 44.817 pessoas). A revisão classificou essas duas evidências como de alta qualidade.

Houve uma exceção de tamanho pequeno: para acidente vascular cerebral, a revisão encontrou diferença favorável às vitaminas, com risco relativo 0,90 e intervalo de 0,82 a 0,99, em 10 ensaios com 44.224 pessoas, também classificada como evidência de alta qualidade. É um achado real e modesto, e não é específico de quem tem a variante.

E a relação com aborto de repetição?

Aqui o quadro é mais nuançado, e vale descrever com honestidade. Estudos observacionais encontram associação. Uma revisão sistemática com meta-análise publicada em 2023, reunindo 124 artigos com 17.278 pacientes com perda gestacional recorrente e 16.021 controles, encontrou associação significativa para MTHFR C677T, com razão de chances de 1,43 no modelo dominante e 1,60 no recessivo, e para A1298C, com 1,66 e 1,79.

Associação, no entanto, não é a mesma coisa que utilidade do teste. A pergunta clínica é outra: saber o resultado muda o desfecho? Um ensaio clínico randomizado internacional publicado em 2023 na Lancet testou heparina de baixo peso molecular em 326 mulheres com duas ou mais perdas gestacionais e trombofilia hereditária confirmada. A taxa de nascidos vivos foi de 72% no grupo que recebeu heparina e 71% no grupo de cuidado padrão, com razão de chances ajustada de 1,08 e intervalo de 0,65 a 1,78.

Os autores foram além do resultado e escreveram a recomendação: não aconselham o uso de heparina de baixo peso molecular nessas mulheres e aconselham contra o rastreamento de trombofilia hereditária em mulheres com perda gestacional recorrente. Encontrar a alteração sem ter o que fazer com ela é o cenário que esse ensaio descreve.

Metilfolato é melhor que ácido fólico para quem tem a variante?

Até o momento, não há ensaio clínico em humanos que tenha comparado metilfolato com ácido fólico medindo desfecho clínico e separando os participantes pelo genótipo MTHFR. A busca na base do PubMed por essa combinação não retornou nenhum ensaio randomizado.

Existe o argumento mecanístico: se a enzima converte menos, oferecer a forma já convertida contornaria o gargalo. Plausibilidade biológica não é desfecho clínico comprovado. O que se sabe hoje é que a variante reduz a atividade da enzima. O que ainda não se sabe é se trocar a forma do folato muda algum resultado que importe para a pessoa. Quem promete que muda está indo além do que os dados sustentam.

Vale lembrar que no Brasil o folato chega pela alimentação por determinação legal. Desde 2017, a Anvisa exige que as farinhas de trigo e de milho destinadas ao consumo humano contenham no mínimo 140 microgramas de ácido fólico por 100 gramas, com teto de 220 microgramas, e no mínimo 4 miligramas de ferro por 100 gramas. Há exclusões previstas, entre elas a farinha de trigo integral e a farinha de trigo durum.

Por que o exame continua sendo pedido?

Por três razões que se somam. A variante é comum, então o teste quase sempre encontra algo, e um resultado que encontra algo parece mais útil do que um que não encontra. A hipótese mecanística é elegante e fácil de explicar. E existe um mercado de testes genéticos de venda direta ao consumidor que inclui MTHFR em painéis amplos, onde a variante aparece sem que ninguém tenha feito a pergunta clínica que justificaria pedi-la.

O resultado é um padrão conhecido: a pessoa chega com um relatório, uma alteração destacada em vermelho e a impressão de ter encontrado a explicação de um sintoma. É o mesmo problema de leitura que aparece em outros exames, como se discute em ferritina e em bioimpedância: o número existe, mas não responde à pergunta que foi feita.

O que a variante MTHFR não explica?

Não localizamos ensaio clínico que tenha demonstrado que conhecer o genótipo MTHFR mude a conduta ou melhore desfecho em cansaço, ansiedade, dificuldade de emagrecer, dores difusas ou enxaqueca, condições em que o teste costuma ser oferecido. Protocolos de suplementação em doses altas montados a partir do resultado também não têm, até o momento, ensaio clínico que tenha medido desfecho.

Ausência de evidência não é prova de dano. Também não é prova de segurança. E há um custo específico neste caso: um resultado que explica mal interrompe a investigação do que estava realmente causando o sintoma.

Então a genética não serve para nada aqui?

Serve, e esse é o ponto que não deve ser perdido. Existem testes genéticos com utilidade clínica estabelecida, usados para decisões específicas e definidas. O caso MTHFR é interessante justamente por ser o contraexemplo: uma variante real, com efeito bioquímico real, que não se traduziu em decisão clínica.

Medicina de precisão é escolher o teste pela decisão que ele permite tomar, não pelo tamanho do painel. Sobre variação individual de resposta, vale ler polimorfismos genéticos e resposta à dieta e por que mulheres respondem de forma diferente à terapia hormonal.

Mais no hub de genética e medicina de precisão e no acompanhamento em medicina preventiva e longevidade.

Perguntas frequentes

Ter a variante MTHFR é uma doença?

Não. São variantes comuns do gene, e não um diagnóstico. O Colégio Americano de Genética Médica e Genômica concluiu em 2013 que o teste tem utilidade clínica mínima e não deve ser pedido como parte da avaliação de rotina de trombofilia. Encontrar a variante, isoladamente, não caracteriza doença nem indica tratamento.

A variante MTHFR aumenta o risco de trombose?

O documento do Colégio Americano de Genética Médica e Genômica afirma que meta-análises refutaram a associação entre o estado do polimorfismo MTHFR e risco de tromboembolismo venoso. Trombofilia hereditária existe e é investigada por outros exames, com indicação médica definida.

Quem tem MTHFR deve tomar metilfolato em vez de ácido fólico?

Não há, até o momento, ensaio clínico em humanos que tenha comparado as duas formas medindo desfecho clínico e separando os participantes pelo genótipo. O argumento é mecanístico, e mecanismo não é resultado. Qualquer decisão sobre suplementação, incluindo forma e quantidade, é médica e depende do quadro de cada pessoa.

Fiz o exame e deu alterado. O que faço?

Leve o resultado para avaliação médica junto com o motivo pelo qual o exame foi pedido e com os sintomas que levaram a ele. Na maior parte dos cenários descritos nas diretrizes, o resultado não muda conduta. O risco real é parar a investigação em um achado que não explica o quadro.